Thèmes

•     Contrôle de l’expression des gènes
•     Dynamique cellulaire des macromolécules
•     Signalisation cellulaire

Staufen1 : Le but de notre laboratoire est de comprendre les mécanismes post-transcriptionnels qui influencent la prolifération cellulaire et comment ceux-ci, lorsque dérégulés, peuvent mener au cancer. Pour ce faire, nous étudions le rôle de la protéine Staufen1, une protéine qui lie des ARNm et qui contrôle leur localisation, leur traduction et leur stabilité. Nous avons montré récemment que cette protéine interagit avec des régulateurs du cycle cellulaire et module la prolifération des cellules cancéreuses. Notre recherche a le potentiel d’accroître nos connaissances dans un domaine relié à la santé humaine par la découverte de nouvelles voies de signalisation de la prolifération cellulaire et par la mise en évidence d’interactions critiques qui pourraient mener à la découverte de nouvelles drogues dans le traitement du cancer.

La division cellulaire est un processus hautement régulé qui requiert l’expression différentielle de plusieurs régulateurs du cycle cellulaire. La régulation post-transcriptionnelle est un mécanisme idéal pour lier la synthèse des protéines aux besoins de la cellule, avec grande précision. Nous avons montré que Staufen1 joue un rôle primordial dans ce mécanisme. Au niveau du cycle cellulaire, l’importance de Staufen1 tient au fait que son expression est réduite en mitose suite à son interaction avec un régulateur du cycle cellulaire. De plus, l’expression endogène de Staufen1 est requise dans les cellules normales mais dispensable dans les cellules tumorales. A l’inverse, la surexpression de Staufen1 dans les cellules tumorales interfère avec la prolifération cellulaire, phénomène qui n’est pas observable dans les cellules normales. Nous proposons que Staufen1 joue un rôle important dans la prolifération cellulaire en contrôlant le destin des ARNm qui lui sont liés, ARNm qui codent pour des protéines impliquées dans le cycle cellulaire. La traduction de ces ARNm serait à son tour modulée par des interactions entre Staufen1 et des régulateurs du cycle cellulaire. Ce mécanisme serait altéré dans les cellules tumorales.    

Staufen2 : Nous étudions également l’importance de la régulation post-transcriptionnelle au niveau de la réparation des dommages à l’ADN et de l’apoptose. Nous avons récemment montré que l’expression de Staufen2 est réduite lorsque les cellules subissent des dommages à l’ADN. Staufen2, tout comme Staufen1, est une protéine qui lie des sous-populations d’ARNm et qui contrôle leur destin moléculaire. Nos résultats indiquent que Staufen2 est une protéine anti-apoptotique qui est impliquée dans la réplication de l’ADN et/ou sa réparation, ce qui contribue au maintien de l’intégrité du génome. Son expression est régulée par le facteur de transcription E2F1, via la voie de signalisation ATR. De façon intéressante, la sous-expression de Staugen2 augmente le niveau de dommages dans l’ADN et induit l’apoptose des cellules qui subissent des dommages dans leur ADN. Ce projet nous permet d’identifier les voies de signalisation qui lient l’expression de Stafen2 aux dommages à l’ADN et de définir le rôle de Staufen2 et des ARNm qui lui sont liés dans la réponse aux dommages et dans l’apoptose.

Les principaux projets en cours sont :

1. Le contrôle de la division cellulaire par des mécanismes post-transcriptionnels;
2. L’étude des voies de signalisation qui régulent la mitose;
3. L’importance des ARNm liés au fuseau mitotique pour la progression de la mitose
4. Les mécanismes de contrôle des dommages à l’ADN et du déclenchement de l’apoptose
5. L’étude des complexes ribonucléoprotéiques qui contrôlent la division cellulaire;

Nos projets en cours visent :

1. Comprendre le rôle de Staufen1 dans de la régulation du cycle cellulaire des cellules normales et tumorales
2. Comprendre le rôle de Staufen2 dans la réparation de l’ADN et l’apoptose

Dr DesGroseillers est professeur titulaire au Département de biochimie et médecine moléculaire de l’Université de Montréal. Il a fait ses études de doctorat à I’IRCM en virologie moléculaire à l’Université de Montréal et a poursuivi ses études postdoctorales à l’Université Stanford en neurobiologie moléculaire. Il est responsable, depuis plusieurs années, des programmes d’études supérieures au Département de biochimie et médecine moléculaire. Les activités de recherche de son laboratoire portent sur les mécanismes moléculaires de la prolifération cellulaire.

Zhang, X., Trepanier, V., Beaujois, R., Viranaicken, W., Drobetsky, E., and DesGroseillers, L. (2016) Down-regulation of Staufen2 expression in response to DNA damages facilitates apoptosis. Nucl. Acid Res. doi: 10.1093/nar/gkw057

Boulay, K., Ghram, M., Viranaicken, W., Trépanier, V., Mollet, S., Fréchina, C., and DesGroseillers, L. (2014) Cell cycle-dependent regulation of the RNA-binding protein Staufen1. Nucl. Acid Res 42, 7867-7883.

Ravel-Chapuis, A., Bélanger, B., Yadava, R.S., Mahadevan, M.S., DesGroseillers, L., Côté, J., and Jasmin, B.J. (2012) The RNA-binding protein Staufen1 is increased in DM1 skeletal muscle and promotes alternative pre-mRNA splicing. J. Cell Biol. 196, 699-712

Lebeau, G., Miller, L.C., Tartas, M., McAdam, R., Laplante, I., Badeaux, F., DesGroseillers, L., Sossin, W.S., and Lacaille, J.-C. (2011) Staufen 2 regulates mGluR long-term depression and Map1b mRNA distribution in hippocampal pyramidal cells. Learning and Memory 18, 314-326.

Bidinosti, M., Ran, I., Sanchez-Carbente, M.R., Martineau, Y., Gingras, A.-C., Gkogkas, C., Raught, B., Bramham, C., Sossin, W.A., Costa-Mattioli, M., DesGroseillers, L., Lacaille, J.C., and Sonenberg, N. (2010) Postnatal deamidation of 4E-BP2 in brain enhances its association with Raptor and alters kinetics of excitatory synaptic transmission. Mol Cell. 37, 797-808.

Lebeau, G., Maher-Laporte, M., Topolnik, L., Laurent, C.E., Sossin, W.S., DesGroseillers L., and Lacaille, J.-C. (2008). Staufen1 regulation of protein synthesis-dependent long-term potentiation and synaptic function in hippocampal pyramidal cells. Mol. Cell. Biol. 28, 2896-2907.

Kim, Y.K., Furic, L., Parisien, M., Major, F., DesGroseillers, L., and Maquat, L.E. (2007). Staufen1 Regulates Diverse Classes of Mammalian Transcripts. EMBO J 26, 2670-2681.

Elvira, G., Wasiak, S., Blandford, V., Tong, X.K., Serrano, A., Fan, X., Sanchez-Carbente, M.R., Servant, F., Bell, A.W., Boismenu, D., Lacaille, J.-C., McPherson, P.S., DesGroseillers, L. and Sossin, W.S. (2006). Characterization of an RNA granule from developing brain. Mol. Cell. Proteomics 5, 635-651.

Kim, Y.K., Furic, L., DesGroseillers, L., and Maquat, L.E. (2005). Mammalian Staufen1 Recruits Upf1 to Specific mRNA 3’UTRs so as to Elicit mRNA Decay. Cell 120, 195-208.